中国工大大学陈亚东和陆涛团队首次发现治疗银屑病的NIK抑制剂

前沿：

银屑病是一种常见的慢功能性泌尿系统指甲病，阻碍有约2-4%的世上人口。银屑病可分为怪异改进型银屑病、脓疱改进型银屑病、肝细胞改进型银屑病和关节炎改进型银屑病。无论哪种类改进型，其小组织学和解剖特功能性都与之相关，仅限于血管增生极度、生长间歇性、角化肝线粒体，以及很大的免疫肝细胞显现出来，如T肝细胞、；也粒肝细胞和巨噬肝细胞。与其他自身免疫功能性疟疾和泌尿系统疟疾一样，银屑病有用的复发机制决定了药剂开发新的多向功能性和多途径功能性。事实上，针对自身免疫功能性和瘙痒每一次的生物大催化反应，特别是Belimumab(Benlysta)，在病人医护上都做出了重大贡献。尽管自身免疫功能性疟疾如类风湿功能性关节炎(RA)和系统功能性溶血功能性(SLE)的放射治疗赢得了重大进展，但即使如此迫切需要有效的放射治疗。

NF-κB正向酪氨酸(NIK,也称为MAP3K14)是一个重要的经典当中NF-κB沿河波形传导中TNF超家族相应配位的肝细胞因子。NIK蛋白的功能障碍导致许多自身免疫功能性疟疾和泌尿系统疟疾的时有发生。虽然NIK小催化反应持续功能性对系统功能性溶血功能性和寄生虫正向的肝脏瘙痒和损伤的已经得到良好的确认，但已有NIK小催化反应持续功能性作为潜在的银屑病放射治疗方法的报导。本论文报导了将NIK小催化反应作为放射治疗银屑病的特异功能性药剂的挖掘出与口服数据分析。

代表功能性的NIK持续功能性结构上

亨于结构上的药剂的设计

吲哚衍生物有机化合物1是由安进新公司开发新的NIK持续功能性，通过数据分析其晶体结构上，挖掘出有机溶剂一区的空间大小意味着挡住四氢吡咯外环而接入新的过渡到亨。因此，著者将有机化合物1作为Hit有机化合物，借助四氢吡咯外卤代烃、氨亨嘌呤外卤代烃、导入游憩碳原子等结构上的设计，得到新的管状催化反应12k，并继续完成结构上的优化。

SAR研究：

著者首先对游憩碳原子完成了修饰，导入苯甲、、等碳原子，挖掘出含苯甲的有机化合物12f对NIK不具备高达的持续功能性活功能性。

在锁定苯甲碳原子后，著者又试图对羧酸醇片段完成优化，锁定噻唑外环的羧酸醇能保持对NIK的最佳活功能性。

在以上二次构效间的关系探索后，著者对嘌呤并吡咯双外环完成了替换，结果确实-NH-区块在栓结合模式下维持最佳的氢键相互作用。

著者在J774腹腔巨噬肝细胞的一氧化氮(NO)生产持续功能性活功能性和对从脾脏分开的原代T肝细胞的抗凋亡活功能性来举例来说应从出的有机化合物。这些数据确实，有机化合物12f是一种高效的抗炎的NIK持续功能性，并完成再进一步的研究。

由于化后12f是混旋体，著者对其完成了手功能性分立得到有机化合物22和23，而有机化合物22对NIK的活功能性比23要强11倍左右。

同时，著者也在268种酪氨酸上举例来说了有机化合物12f的功能功能性，该有机化合物功能功能性较强。

著者数据分析了有机化合物12f对BEAS-2B肝细胞分泌的IL-6和J774巨噬肝细胞相关炎功能性亨因的强调。有机化合物12f能很大地持续功能性IL-6的分泌，增大TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA水平。

先前，著者再进一步在体内探索了有机化合物12f对IMQ正向的银屑病的药理作用。远比模改进型小组，给药小组减轻了侵袭功能性红斑、红肿、鳞片等皮炎表改进型。而且，Elisa侦测THFα和IL-17A很大增大，并呈现副作用依存间的关系。

银屑病病变的特点是角质层和真皮小组织肝细胞极度凋亡和巨噬肝细胞等免疫肝细胞显现出来。与模改进型小组远比，给药小组小鼠的指甲Ki-67+肝细胞生产量值得注意减小。免疫荧光图像确实，给药小组增大了指甲巨噬肝细胞募集作用。

有机化合物12f通过特异功能性NIK表现出副作用持续功能性持续功能性NF-κB通道。模改进型小组中NIK沿河的p52水平值得注意极低给药小组，且存在副作用忽视间的关系。著者还挖掘出了与NF-κB波形通道相关亨因的强调,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而验证了NIK的在其发展中起着。这些结果确实,12f通过特异功能性NIK来调节NF-κB波形通道的激活，减轻角质层和真皮肝凋亡和巨噬肝细胞显现出来。

总结：

在本研究中，通过结构上活功能性间的关系研究，有机化合物12f被鉴定为对268种野生改进型酪氨酸不具备高功能功能性的高效NIK持续功能性。有机化合物12f分别对巨噬肝细胞(J744)和脾脏T肝细胞产生的NO强烈持续功能性和抗凋亡活功能性。有机化合物12f在PK功能性质和对LPS正向的BEAS-2B肝细胞IL-6分泌的阻绝并能上都优于安进新公司开发新的已知NIK持续功能性。这项工作为NIK持续功能性的的设计和开发新提供了一个新的思路，并首次驳斥了将NIK持续功能性作为放射治疗银屑病新方法的可能功能性。

以下内容：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.