基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的的发展

肠效十二指肠亦同（Incretin）是一类在食器皿营养器皿质刺激下，由十二指肠内腺体细胞内小分子腺体的激亦同，可通过效进β细胞内的血糖腺体、抑制作用α细胞内不适当的十二指肠升糖亦同腺体、抑止胃排空及抑制作用血糖等多个都能参予EVA血糖参量闭环。

在过去的十年里，基于肠效十二指肠亦同的病患小儿器皿，以外十二指肠高血糖亦同样胺基酸 1（GLP-1）胺基酸抑制作用和二胺基酸基胺基酸酶（DPP-4）抑制作用剂，增大了对 2 M-乳癌的既有负责管理。现在的病患考虑以外长效 GLP-1 胺基酸抑制作用、GLP-1 类似器皿和典范血糖以固定人口比例组合的融合本品以及皮下拔除的可依然减压 GLP-1 胺基酸抑制作用的微M-渗透泵。

期望，愈来愈高剂量或吸入 GLP-1 类似器皿有也许踏入普通人。此外，愈来愈高剂量效 GLP-1 腺体剂如通过 G 细胞内内氨酸胺基酸、核法尼醇 X 胺基酸（FXR）以及 G 细胞内内氨酸胆汁酸应将答胺基酸（TGR5）现在仍在研究成果阶段。

GLP-1 与其它大肠激亦同如 YY 胺基酸、十二指肠高血糖亦同、胃泌亦同、一般来说效血糖（GIP）、肠效十二指肠酶胺基酸、十二指肠泌亦同，血管活性肠胺基酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶应将答胺基酸（PACAP）的结合也许增大 GLP-1 减小血糖和体型的现像。基于肠效十二指肠亦同病患在其它信息高效率的应将用也受到日益多的关注，如 1 M-乳癌、糖代谢异常、体重增加、多囊卵巢病症、非酒精性脂肪性风湿热（NAFLD）和非酒精性脂肪皮肤病（NASH）、甚至神经冠心病病症等各个方面。

因此，在期望几年基于肠效十二指肠亦同的病患也许相当局限于 2 M-乳癌。这书评是 Diabetologia 杂志「期望 50 年」活动评论系列中会的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠效十二指肠亦同病患的「有情和有缘」

基于肠效十二指肠亦同病患的转变是降糖新小儿器皿典范研究成果非常获得成功且带有标志性的范例。在药剂研究成果中会注意到，愈来愈高剂量和肌肉注射后血糖腺体的增大量各有不同，随后注意到这一现象的或许是肠效十二指肠亦同 GIP 和 GLP-1 的起到。研究成果者小分子和催化了这些胺基酸激亦同并通过肌肉注射至 2 M-乳癌患儿，由此注意到了 GLP-1 的降糖活性。在此之后，DPP-4 抑制作用剂被认定为提高抑制 GLP-1 的有效都能。

今天，有各有不同类M-的 DPP-4 抑制作用剂可以用于，尽管其结构和小儿代热力学略有关联，但这些化合器皿的小儿效学特性和病理基本上相同。各种 GLP-1 类似器皿已采行各有不同的延长模式（如交换、氨基酸侧链、共价氨酸大分子以及催化基于微球的缓效本品）。

一般而言，GLP-1 类似器皿可以分为短效（主要管控餐后血糖）和长效（24 足足不具备活性、主要管控空腹血糖及提高餐后血糖波动）两种本品。各有不同 GLP-1 类似器皿和 DPP-4 抑制作用剂的特性使得基于肠效血糖的病患比较个人化。

基于肠效十二指肠亦同病患的前景：现在相当须要看不到的

GLP-1 胺基酸抑制作用信息高效率在在的转变主要高度集中会在长效本品（即每周或愈来愈长时间注射一次）和愈来愈加方便的给小儿系统对及注射笔装置。现在，各种一周一次 GLP-1 胺基酸抑制作用仍未曾被引进或处于病理试验阶段。鉴于其病患窗狭窄，定义为降糖真实感和胃十二指肠副起到之间的有利于，相比现有的化合器皿，期望的长效 GLP-1 胺基酸抑制作用大幅度提高治果而副起到提高看来不太也许。

其它以外皮下拔除的微M-渗透泵，相当须要连续 6 个月或愈来愈长时间释放艾塞那胺基酸。另外，有些国际组织有 GLP-1 类似器皿和典范血糖以固定人口比例融合的组合剂。这种融合本品与个别化合器皿相比优势在于既有上能愈来愈好地管控糖化血红细胞内内（HbA1c）且较 GLP-1 胺基酸抑制作用单小儿病患白痴副起到借助于现所部愈来愈愈来愈高。

与开发长效化合器皿/本品的转变趋势相对应将，进一步探究其病患潜力甚至短效 GLP-1 类似器皿对于管控餐后血糖也将踏入热点。期望化合器皿的半衰期较短效本品愈来愈短仅 1 ~2 h，这些化合器皿也许作为长效 GLP-1 胺基酸抑制作用或类似器皿对典范血糖病患的说明。短效 GLP-1 类似器皿的一个实用性是白痴和呕吐的借助于现所部愈来愈高。现在，一周一次的愈来愈高剂量 DPP-4 抑制作用剂也正在研究成果中会。

基于肠效十二指肠亦同病患的前景：现在还未曾看不到的

给小儿的新都能

肌肉注射 GLP-1 相当须要完全使血糖恢复正常，且 GLP-1 类似器皿带有过强的降血糖现像，但皮射仍不能使许多患儿血糖恢复正常。经过DPP-4 抑制作用剂病患，HbA1c

其它给小儿法则以外：吸入本品，但肺中会 GLP-1 的连续性增殖现像也许限制这种法则；黏膜或直肠给小儿，过去仍未曾略有探究，但不太也许在病理实践中会应将用；GLP-1 必要进入药剂肺脏（如十二指肠或肌肉注射）的给小儿都能在期望也许须要进一步探究。

提高抑制 GLP-1 腺体是期望值得探究的方式而。现在针对十二指肠 L 细胞内 G 细胞内内氨酸胺基酸（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而仅仅相当须要管控血糖，但管控血糖有效的化合器皿稳定性差。其它考虑以外营养可不节省成本，主要是酵素化学物质。事实上，减重疗程后抑制 GLP-1 沸点增大了约 5 – 10 倍，这强力赞同刺激抑制 GLP-1 腺体的理论依据，但是现在还未曾注意到单纯的刺激 L 细胞内腺体 GLP-1 的法则。

可以想象，在期望 50 年，基因病患也许翻倍一个较广的病理应将用准确度。通过基因病患高效率，十二指肠高血糖亦同原通过基因病患高效率（如利用腺病毒）转回到其它类M-的细胞内也许会导致抑制 GLP-1 腺体增多。

GIP 胺基酸抑制作用和特异性

由于其相当须要提高餐后刺激血糖腺体的环境因素起到，GIP 已被确信作为一个潜在的降糖小儿器皿。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 M-乳癌患儿中会效血糖腺体起到相当微小，甚至有新闻报导 GIP 相当须要增大十二指肠高血糖亦同准确度。在高血糖动器皿模M-中会，化学修饰的 GIP 类似器皿带有一定的降血糖现像，但相当会在 2 M-乳癌患儿中会透过的测试。

同时，在啮齿类动器皿模M-中会，GIP 特异性相当须要增大十二指肠岛真挚阻止体重增加转变，但同样地，这类化器皿也由此可知未曾在乳癌或体重增加患儿中会透过的测试。鉴于 GIP 在效进血糖腺体和脂肪沉积各个方面存在部分相反的现像，我们不能肯定 GIP 胺基酸抑制作用或特异性能发挥病患起到。

双/复合器皿

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺基酸类激亦同也有降糖起到。在动器皿模M-中会，应将答十二指肠高血糖亦同胺基酸相当须要增大体重增加和血糖抵抗。虽然 GIP 和十二指肠高血糖亦同在 2 M-乳癌和体重增加患儿中会的病理病患中会看来相当会发挥借助于充分的确凿，但在不久的将来这些激亦同与 GLP-1 诱导也许踏入一种新的病患方式而。通过产生融合胺基酸，各种胺基酸可以复合器皿应将答或阻断。如胃泌酸闭环亦同不仅能应将答 GLP-1 也能应将答十二指肠高血糖亦同胺基酸。融合胺基酸的小分子使小儿器皿对各有不同胺基酸的敏真挚最优化。

三重抑制作用可起到于 GLP-1、GIP 和十二指肠高血糖亦同胺基酸。仅仅来说，联合胺基酸的起到应将该很好，然而，由于生器皿体激亦同起到的复杂性以及每种胺基酸副起到的叠加，修正融合胺基酸结构使体型和血糖管控翻倍最佳真实感仍带有一定的面对。另外的一个面对是病理前研究成果向病理研究成果的过渡阶段，由于存在器皿种的关联，在药剂中会须要修正与各有不同胺基酸敏真挚之间的有利于以翻倍最佳真实感。

来自十二指肠的其它小儿器皿病患抗癌药物

尽管 GIP 和 GLP-1 已被认定为众所周知的带有肠效十二指肠亦同起到的激亦同，其它十二指肠来源的器皿质也参予了糖和电磁场参量闭环，从而踏入期望的病患抗癌药物。如来源于 L 细胞内的激亦同胺基酸 YY（PYY）带有过强的抑制作用血糖的现像，也许为病患体重增加和 2 M-乳癌提供另外的都能。相反，由胃ε细胞内腺体的生长亦同，相当须要效进饥饿。

因此，拮抗生长亦同的起到也许踏入减小体型的有效方式而。其他大肠激亦同，如胃泌亦同、十二指肠泌亦同、胆囊闭合亦同、血管活性肠胺基酸以及垂体腺苷酸环化酶应将答胺基酸在环境因素沸点下可以刺激血糖腺体。因此，仅仅这些激亦同可以主要用途 2 M-乳癌的病患。

在在有研究成果断言，高沸点胆汁酸与 GLP-1 沸点增大和血糖增大有关，也许是通过介导十二指肠内腺体 L 细胞内的 FXR 和 TGR5 持久。因此，这些胺基酸也也许踏入通过增大 GLP-1 的腺体翻倍病患目的的潜在抗癌药物。就此，日益多的确凿断言十二指肠肠胃的发生变化相当须要影响十二指肠岛真挚和代谢。因此，闭环十二指肠细菌的组成也也许踏入期望 2 M-乳癌的病患方式而。

从减重疗程病患经验中会注意到的小儿器皿病患方式而

有大量 2 M-乳癌患儿通过外科疗程使乳癌加剧，因此，有医生提借助于外科疗程可以作为 2 M-乳癌患儿甚至一些自恋体重增加患儿的利于的病患方式而。但顾及介入病患围疗程期的死亡所部高风险、吸收缺失及其它胃癌，我们相当确信在期望 50 年减重疗程将继续转变踏入一种较广应将用病患大法则。然而，现在的减重疗程相当须要教导以后的研究成果，即解码术后体内的的激亦同转变情况的小儿器皿病患方式而。

到现在为止，研究成果全面性在于肠效十二指肠亦同 GIP 和 GLP-1。探究减重疗程后乳癌加剧的功能也许更容易确定其它潜在的自由派病患方式而的因亦同。这些功能以外大肠激亦同腺体的发生变化、胃十二指肠吸收和胆汁酸腺体以及十二指肠肠胃的转变。此外，十二指肠腺体的巨噬细胞内，如成纤维细胞内激酶 19 和 21，也许介导减重疗程后血糖的增大。用于小儿理学法则找到疗程导致其它特异性的转变也许会进一步帮助增大血糖和体型。

基于肠效十二指肠亦同病患的安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 胺基酸抑制作用）的依然稳定性，再次发生十二指肠腺炎、十二指肠腺癌、甲状腺癌、肺癌、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验中会）的潜在高风险有数另据。然而，在这各个方面数据就此仍结果显示借助于不错的高风险收益比。

基于肠效十二指肠亦同病患的期望预防措施性

现在，基于肠效十二指肠亦同的病患主要局限于 2 M-乳癌，但各种研究成果仍未曾结果显示借助于这些小儿器皿在其它预防措施性各个方面有比较空旷的前景。基于肠效十二指肠亦同病患期望的一个确切预防措施性为糖耐量毁损（IGT）或空腹血糖毁损（IFG）。有数另据对于体重增加和糖代谢毁损的群体，GLP-1 胺基酸抑制作用相当须要可不防乳癌的再次发生，病患时间大概持续 1 或 2 年。

同时，也有为数众多试验查看 DPP-4 抑制作用剂对糖代谢紊乱的生器皿体有潜在的某种层面。但 IFG 或 IGT 相当会公确信真正的哮喘，因而也不会常规的小儿器皿病患指征，这也是这类群体小儿器皿病患的主要促使。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的定义略有主观，这种较绝对的分类法则在期望须要反思。

妊娠期乳癌病史的女性、多囊卵巢病症女性、其它 2 M-乳癌的高危群体以及另一类哮喘 NAFLD 和 NASH 也也许从肠效十二指肠亦同病患中会讨价还价。

现在，体重增加的再次发生和流行仍未曾翻倍了霍乱的层面。GLP-1 胺基酸抑制作用在在在部分国际组织被批准主要用途病患体重增加，以后也有愈来愈多这各个方面的应将用。GLP-1 胺基酸抑制作用现有的剂量和剂M-能否减小体型将断言其为体重增加的终身病患法则。这种病患的潜在某种层面（依然体型减小、阻止乳癌和乳癌胃癌以外肠胃意外事件）需在大M-病理实验中会进一步解析。但哮喘最初的群体发挥借助于的某种层面也许相当在中晚期民间组织损伤仍未曾转变到不可逆转时借助于现。

在在的一些研究成果断言，可以作为 1 M-乳癌患儿血糖病患的辅助病患增大患儿血糖管控。这种联合病患在期望 50 年是否相当须要继续用于还将一般来说在其它各个方面是否正因如此，如免疫病患或闭环血糖给小儿系统对。

基于肠效十二指肠亦同病患的各种肠胃上集的研究成果现在正在透过。如果这些研究成果结果结果显示有肠胃各个方面的讨价还价，即使血糖不会微小关联，基于肠效十二指肠亦同的小儿器皿也许在肠胃哮喘病患中会应将用较广。然而，到现在为止原计划的肠胃上集试验未曾结果显示借助于 DPP-4 抑制作用剂有微小的心脏庇护所起到，部分或许也许是研究成果设计、病患者考虑和试验持续时间的局限性。依然病患或 GLP-1 类似器皿是否也发挥如此现在还由此可知不明确。

就此，神经冠心病病症期望也许踏入基于肠效十二指肠亦同病患的一个预防措施性。大量的研究成果猜测，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经冠心病哮喘的动器皿模M-中会病理和功能给予增大。在在，也有另据帕金森病患儿的记忆和运动障碍也略有增大，从而查看基于肠效十二指肠亦同疗法在这一信息高效率的病患潜力。

如何大大降低肠效十二指肠亦同信息高效率今后的研究成果？

自 GLP-1 首次认定为血糖效泌剂已过去 30 年。许多环境因素学的认识和病患法则来自于一些典范研究成果。然而，有关 GLP-1 较广的生器皿学现像中会许多关键问题将在期望给予疑问。期望 50 年，我们期盼看不到愈来愈多基于 GLP-1 及相关胺基酸特性的病患法则，随着预防措施性的覆盖范围缩小而不必限于降糖病患，根据患儿的须要考虑最佳的病患法则。过去仍未曾借助于现了许多无与伦比的结果，期望一些意料之外的注意到也许愈来愈加效进该信息高效率的进一步转变。

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总编辑： 杨茜